Fire år er gået, og Peter er nu voksen - alene - efter frivilligt at have slettet sig selv fra livet og hukommelsen hos dem, han elsker. I et New York, der ikke længere kender hans navn, har han viet sig fuldt ud til én ting: at beskytte byen som Spider-Man. Men i takt med at presset vokser, udløser det en uventet fysisk forandring, der truer hans eksistens. Samtidig begynder et mystisk mønster af forbrydelser at tage form - og Spider-Man stilles over for en af de mest magtfulde trusler, han nogensinde har mødt.
